国际生殖健康/计划生育杂志2019年3月第38卷第2期JIntReprodHealth蛐FamPlan,March2019熏Vol.38熏No.2·综述·宋文妍吟田成成，
【摘
（non-obstructiveazoospermia，非染色要】非梗阻性无精症NOA）约占男性不育的10%耀15%。然而，
基因或信号通路的调控。其中长链非编体性NOA病因复杂，发病机制尚不清楚。精子生成过程受到转录因子、码RNAs（lncRNAs）为长度大于200个核苷酸的调控性非编码RNA，通过转录、转录后修饰和表观遗传水平等多种机制调节基本的生化和细胞过程。微小RNAs（miRNAs）通过碱基互补配对的形式与mRNA结合，促使和细胞凋亡。LncRNAs与miRNAs的异常表达可导致精子正常发育过程的紊乱。深入研究NOA相关的lncRNAs有助于探讨NOA的病因和发病机制。与miRNAs及其作用机制，
精子发生【关键词】长链非编码RNAs；微RNAs；无精子症；
ResearchProgressofLncRNAsandMiRNAsinNon-ObstructiveAzoospermiaTIANCheng-cheng袁SONGWen-yan.ReproductiveMedicineCenter袁TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity袁Zhengzhou450052袁China
Correspondingauthor院SONGWen-yan袁E-mail院csxok@163.com揖Abstract铱Non-obstructiveazoospermia(NOA)accountsforabout10%to15%ofmaleinfertility.However,theetiologyofnon-chromosomalNOAiscomplexandthepathogenesisisstillunclear.Spermatogenesisisregulatedbytranscriptionfactors,genesorsignalingpathways.Longnon-codingRNAs(lncRNAs)areakindofregulatorynon-codingRNAswithalengthofmorethan200nucleotides,whichparticipateinbasicbiochemicalandcellularprocessesthroughvariousmechanismssuchastranscription,post-transcriptionalandepigeneticmodification.MicroRNAs(miRNAs)bindtomRNAthroughbase-pairing,inwhichmiRNAspromotemRNAdegradationorblockmRNAtranslation,andinhibitetheexpressionofthetargetprotein.MiRNAsplaymultiplerolesinbiologicalprocessesincludingdevelopment,differentiation,cellproliferationandapoptosis.TheabnormalexpressionsoflncRNAsandmiRNAscanleadtothedisorderofspermatogenesis.Therefore,thestudyonlncRNAsandmiRNAsinNOAishelpfulforustoanalysetheetiologyandpathogenesisofNOA.
揖Keywords铱Longnon-codingRNAs曰MicroRNAs曰Azoospermia曰Spermatogenesis
渊允陨灶贼砸藻责则燥凿匀藻葬造贼澡蛐云葬皂孕造葬灶袁2019，38：142-145，165冤mRNA降解或阻碍其翻译，进而抑制目的蛋白的表达，在多种生物过程中发挥作用，包括发育、分化、细胞增殖
非梗阻性无精症（non-obstructiveazoospermia，
NOA）是目前男性生殖领域研究的热点之一。NOA约占成年男性的1%，占不育男性的10%耀15%[1]，非染
尤其色体性的NOA病因复杂，发病机制尚不清楚，
精子发生过程中的表达与作用机制。1
LncRNAs
1.1LncRNAs概述及作用机制LncRNAs占非编
是决定NOA患者生精数量的分子机制仍需进一步
突变或表达异常阐明。精子生成过程中基因缺失、
导致男性不育症。近年都可能引起精子生成障碍，
随着对男性生殖领域的研究深入以及高通量测序
对于NOA的病因及治疗有了一些新的技术的发展，
RNAs（lncRNAs）、微小RNAs（miRNAs）、小干扰RNA与Piwi蛋白相作用的RNA（siRNA）、（piRNA）等参与雄性生殖的调节[2]。本文综述lncRNAs与miRNAs在
（81871206）基金项目：国家自然科学基金面上项目；中华医学会临
（17020170686）床医学科研专项基金
作者单位：450052郑州大学第一附属医院生殖医学中心宋文妍，通信作者：E-mail：csxok@163.com
码RNA的80%，为长度大于200个核苷酸的调控性非
内含编码RNA，其可以是已知基因的反义转录物、假基因或子的转录物，也可以转录自基因间隔区、转座子等序列[3]。LncRNAs通过转录、转录后修饰的表观遗传水平的多种机制调节基本的生化和细胞
过程。主要作用方式包括：淤lncRNAs可与转录因子相互作用以干扰转录；于lncRNAs可吸附miRNAs并阻止随后的miRNAs对mRNA的抑制作用；盂
认识。目前已发现许多非编码RNA，如长链非编码
lncRNAs可直接与蛋白质相互作用以调节蛋白质活
性，改变蛋白质定位，或影响蛋白质的结构或组织作用；榆lncRNAs可以募集染色质修饰因子来改变染色质修饰水平，然后影响基因的表达；虞lncRNAs可直接与mRNA相互作用以抑制翻译，调节可变剪
国际生殖健康/计划生育杂志2019年3月第38卷第2期JIntReprodHealth蛐FamPlan,March2019熏Vol.38熏No.2窑143窑
接模式或影响mRNA的稳定性[4]。LncRNAs具有空
间、时间和系谱特异性，可通过其亚细胞定位确定的顺式和反式作用机制参与转录和转录后调控。定位于细胞核DNA质编元码件中的lncRNAs参与表观遗传修饰和重复基的因的转转录录调控。此，通过外，lncRNAsRNA聚合直接酶域通过调节转蛋白录因子调节靶基因的转录[5]。定位于细胞质中的lncRNAs
负责转录后调节和相关的内源性调节机制，这些竞争ceRNA性内外，细胞）源充性质当中的miRNAsRNA（lncRNAs海competitive绵endogenousRNA，
可或能mRNA参与蛋白结合质竞稳争定者。性此加
工，还可以与RNA结合蛋白（RBP）相互作用，调节信号转导途径[6]。1.2
LncRNAs与精子发生
从细胞水平来讲，
精子发生经历多个阶段，包括精原干细胞增殖和分化、
精原细胞、精母细胞、精子细胞和成熟精子阶段。从分子水平来讲，精子发生的调控包括转录及转录后lncRNAs翻译、修饰等。随着高通量测序技术的发展，
发现性地表达在。睾丸L俟等高度[7]对NOA富集和，并正在常精睾丸子发内生中lncRNAs阶段特的异表达谱分析表明：在这两种表型患者中分别有757个及2370个lncRNAs表达下调，475个及163个lncRNAs表达上调。提示lncRNAs在精子发生不同阶段的表达谱各子。LncRNAs异，且与精原干细胞已哺被确乳动物（SSCs定）为精是干子独特细胞发生的命有雄运着密性生的关切殖键调联系系节。
干因细胞，支持精子发生。Li等[8]发现一种新的精原细胞特异性lncRNA，lncRNA033862是小鼠SSCs存活的必要
条件，调控神经胶质细胞衍生的神经营养因子（GDNF），而LncRNA033862GDNF是SSCs物，其缺乏编码是自蛋白GDNF我更新和质潜受力体存并琢通过1活（Gfra1所需与Gfra1）的生的反长染色义因转子质相录。互作用来调节Gfra1表达水平，进而调控SSCs的自我更新和存活。在敲低了lncRNA033862的SSCs中，其存活率明显下降[8]。Hu等[9]发现lncRNAAK015322在小鼠SSCs中高表达；AK015322在体外促进小鼠精原
干细胞系C18-4的增殖。通过生物信息学分析、定量lncRNA聚合酶链反应（PCR）和双荧光素酶测定验证了合，拮抗AK015322miR-19b-3p通过功能ceRNA，并减作用弱miR-19b-3p与miR-19b-3p，对结转
录因子Ets差异基因5（ETV5）的抑制，而ETV5是SSCs自我更新的关键基因。
未分化LncRNA转录因Gm2044子1（undifferentiated在小鼠精母细胞transcription中丰富表达factor
。
PTEN1，UTF1信）号是早期通路维持精SSCs原细胞的的关键分子标记，介导
作用功能[10]。LncRNAGm2044可通过与Utf1mRNA相互抑制相邻精子发生相关基因Utf1的翻译，影响精原细胞的分化及精母细胞的减数分裂过程。此外，lncRNAGm2044还可抑制小鼠精原细胞GC-1细胞系和精母细胞GC-2细胞系的增殖，表明lncRNAGm2044具有调节精子发生中生殖细胞命运的能力[11]。睾丸特异性lncRNA-HSV芋
在Prss42/Tessp-2粗线期精母细胞中表达，lncRNA-HSV芋与
Tessp-2的启动子相互作用，能增强母细胞的启减数动子分的裂活过性，程中Prss42/Tessp-2被特异性激活在，粗Prss42/其线表达缺期精
C失（将narcolepsy导致减数candidate-region分裂被阻滞，
细胞凋亡增加[12]母细胞中表达的1lncRNAgenesC），是表仅。细胞和早期精明其在NLC1-精可原能
在精子发生的早期阶段发挥作用。NLC1-C在生精功能正常的生精小管中主要位于精原细胞和早期精母细胞的细胞质中，而在生精功能降低的患者中，其主要位于精原细胞和早期精母细胞的细胞核
中。NLC1-C过表达促进细胞生长，
而其低表达抑制细胞生长并加速细胞凋亡[7]。微阵列分析发现，精子成C核表达熟阻显滞著（maturation下调。NLC1-Carrest作为，MA抑）
的制NOA因患者NLC1-miR-383和细胞人C在类精精原细胞核子的质发表达中的核仁蛋白结合调节子miR-320a通过与细胞和生中的，NLC1-C和睾丸直接靶是中的向miR-320a标记物初级精。母然而和miR-383细胞，当中NLC1-
在
降低miR-320a和miR-383的表达时，导致男性不积育累[7]。，
andDNA生长停damage滞和DNA-inducible损伤诱gene导基因7，7gadd（growth7）是arrest-
DNA一种
的患者损伤中诱gadd导型7表达lncRNA上调。，研究发gadd7的现相在对精表达索静水脉曲平张与精子数量呈负相关，过表达gadd7后GC-1和GC-2中细胞增殖受到抑制以及细胞凋亡增加，
应激诱导的gadd7可能通过上调促凋亡调节因子Bax和下调抗凋亡调节因子Bcl2使精子生成过程受损导致男性不育[13]。精子特异性阳离子通道蛋白1（Catsper1）仅在雄性生殖细胞中表达，该基因的启动子具有双向转录活性，研究发现其上游启动子反义转录产生一种
名为Catsper1au的基因，Catsper1au是一种无内含子和多腺苷酸化的lncRNA。在精子发生过程中表达的大多数基因在生精细胞的不同阶段显示出独特的
表达谱，而Catsper1au在精原细胞、粗线期精母细胞、圆形精子细胞以及支持细胞中表达，
在成熟精子中窑144窑国际生殖健康/计划生育杂志2019年3月第38卷第2期JIntReprodHealth蛐FamPlan,March2019熏Vol.38熏No.2表明了lncRNA-Catsper1au在精子发生过未见表达，
（TGFBR1）存在于大鼠和公猪睾丸的粗线期精母细
程中的作用[14]。2
2.1MiRNAs
MiRNAs概述及其作用机制MiRNAs是一类
长约22个核苷酸的新型单链小分子RNA，是一类重要mRNA的非编制和（或的）3忆码mRNA非RNA翻译，降区解（通过来3忆-UTR碱基调节转）配结合对录后，的基并方因引式的起与表达翻译目标
[15]抑MiRNAs。
挥关键作用在物，种包括中高度保发育、守分化，并、在细胞增殖多种生物过和细胞凋程中发
亡。MiRNAs在血浆、血清、精浆和其他体液中高度稳
定且丰富。MiRNAs介导的转录后调控已成为精子发生的重要调节因子，雄性生殖细胞中特异性缺失一种核糖核酸内切酶DICER（miRNAs成熟过程中的关
键酶类），可导致精母细胞凋亡的增加、染色质的缺陷以及精子细胞核形成的异常[16]。符梅等[17]通过对比NOA患者和生精功能正常患者的DICER基因的多
态AA性及其等位基因，
发现DICERrs3742330等位基因分析可、实能与时男荧性光无定量精症有PCR关技。术通过及siRNAmiRNAs序列的微分阵析列技术，证实大量miRNAs高度且特异性表达于睾丸组织和睾丸内某些特定类型的生殖细胞中[18]。2.2
MiRNAs与精子发生Yao等[19]鉴定了梗阻性
无精症（OA）及NOA患者3种主要生精细胞（精原细胞、粗线期精子细胞及圆形精子细胞）的miRNAs表达谱，发现在这3种细胞中miRNAs的数量及含量均有396差miRNAs个异miRNAs。RNA深在度测人精序原显细示胞，OA中患者差异和表NOA达，患者中miRNAs息学方法在在人人395个发圆粗现形线几精期种子精母细胞中差异表达，378个差细胞异表达中差的异miRNAs表达；通过：hsa-mir-生物信99b-5p/hsa-mir-99a-5p/hsa-mir-100-5p细胞SMAD3生长因子受体3（FGFR3）与成纤维
let-7e-5p，hsa-mir-145-5p与TGFBR1，hsa-mir-424-5p与刺激，蛋白hsa-mir-143-3p1与（SP1AKT3），有结
hsa-与
合位点。FGFR3是FGF2的受体，已证明其对SSCs的存活和增殖至关重要。FGFR3的表达仅限于人类睾
丸中的A型精原细胞，
表明FGF2/FGFR3信号通路可能参与人类精原细胞的自我更新和
（或）分化。信号通路蛋白SMAD3属于SMAD超家族成员，其可以激活转化生长因子茁（TGF-茁），对精子发生有重要作用。SP1调节Sohlh1基因转录，这是早期精子发生过程中精原细胞分化所必需的。转化生长因子茁受体1胞中，但在长型精子细胞中不存在，提示TGFBR1可能3-参与减数分裂的控制。此外，AKT3是磷脂酰肌醇-员，激酶激-活丝氨该通酸路/苏对氨于酸维激酶甲酸（诱PI3K-AKT导精原细胞）通路分化的的成Stra8表达Lian等至关重要[19]。
[20]通过微阵列技术分析NOA患者和正常
对照者的睾丸组织miRNAs差异表达谱，
发现NOA患者154个miRNAs差异表达下调，19个表达上调。进一miR-17-92步鉴定了NOA患者中几种下调的miRNAs，例如
低表达，
而miR-17-92和miR-371和，miR-2miR-372/miR-373，miR-3在NOA可患者下调中
凋亡基因并可能抑制细胞凋亡；NOA患者这些miRNAs的下调可能会引起细胞凋亡的增加，进而参与NOA的发生。
Marcon等[21]研究发现，miR-188-3p在人睾丸组
织的精原细胞和精母细胞中表达丰富，
且可在小鼠细胞减数分裂时检测到。
另有研究发现miR-188-3p在NOA中显著下调，通过调控其靶基因DNA错配修复蛋白1（MLH1）导致生精细胞凋亡[22]。Xu等[23]验证了miR-188-3p是小鼠睾丸内聚嘧啶束结合蛋白2
PTBP）的靶点，而PTBP2通过与生殖细胞特异性磷酸甘油酸激酶2的3忆-UTR区结合，
提示miR-188-3p可能是NOA调控患PTBP2者行显参微与精睾子丸发生的另一microdissection潜在通路。testicular子和未取sperm出精子extraction的睾丸组织中，micro-TESE取精术（鉴定出）180时，从种取差出精
异表达的miRNAs。未取出精子组中13种miRNAs表达上调，167种miRNAs表达下调，其中有86种miRNAs表miRNAs达缺失，在但精在取子发出精生中子可组中能起表重要作用现出高表达，或，表物许[24]可明。作为这些
判断micro-TESE时能否取出精子的标志Wu等[25]发现NOA患者的miR-34b/c和miR-449a在雄性
生miR-449a殖细胞中的表达水平显著降发因此低。其MiR-34b/c对调节精和
449a生具有和miR-449a的单个相具有敲同的相的除作用似的碱基序列，
子同对时精。失子在小鼠中，活发可生miR-34b/c导致没有雄影响性小鼠；
而不miR-34b/c和miR-育。3
3.1LncRNAsLncRNAs与调节miRNAsmiRNAs
的相互作用Salmena等[26]提出竞
争性内源性RNA假说，其中包括具有miRNA反应元
件（microRNAresponseelements，MRE）的ceRNA可通过与细胞中的MRE结合来阻断靶miRNAs的功能。
（国际生殖健康/计划生育杂志2019年3月第38卷第2期JIntReprodHealth蛐FamPlan,March2019熏Vol.38熏No.2窑145窑
作为最重要的细胞内ceRNA之一，lncRNAs可通过与MRE吸附靶miRNAs，并抑制由miRNAs介导的靶向mRNA降解。这也是lncRNAs参与的常见转录后调控机制[27]
能，LncRNAs之一。
并且还可在以基作为前因表达体及或信支号架转起导作用中发。挥因此复杂，功
作
为miRNAs前体，lncRNAs可通过细胞内RNA剪接产生特异性miRNAs并增强靶mRNA的转录后调节[28]。
研究表明，RNApol域转录的lncRNA-H19不仅可充当分子海绵调节let-7，还可作为前体通过RNA剪接675-3p产生两种成熟的miRNAs，miR-675-5p和miR-[28-29]miRNAsLncRNAs。
含有识别元件，其结构mRNA调节。的类3忆似-UTR，通过，可与以miRNAs抑制miRNAs竞争特对异靶性、mRNA识功别能靶与
的向负3.2
MiRNAs调节lncRNAs
LncRNAs在其转录过
程中类似于mRNA且具有结构相似性。
因此，除了靶向silencingmRNA外完全碱基complex，RNA互补配，诱对RISC导的调节）沉中的默复靶lncRNAsmiRNAs合物（，还可RNA-induced并降以低通过其结不构和功能稳定性[30]。
表达MiRNAs。研究表还可明，
成以熟通过的细胞某些质机制miRNAs增强可lncRNAs以进入的
细胞核并调节mRNA和非编码RNA的核转录。例如，脂肪来源的干细胞中的成熟miR-140通过与NEAT1基因的974-998bp和2370-2403bp位点的特异性结合进入细胞核，并显著促进NEAT1的基因表达以及改善其核稳定性[31]
。4
结语
发挥LncRNAs着重要的及调miRNAs控作在用精。子目发前生的各对于NOA个阶段患者都
精lncRNAs功能的及睾丸miRNAs组织的及功能研究参与精子尚发少生各，
通过阶段对的不细胞
同生中差异表达lncRNAs和miRNAs的分析，将有助于深
入研究非编码RNA在精子发生中涉及的机制，同时还可以从lncRNAs与miRNAs在NOA中相互调控方面去发现更多新的涉及精子发生的机制。
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（收稿日期：2018-11-28）
[本文编辑秦娟]
miR-449,areessentialfornormalbraindevelopment,motile
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