核农学报 2006,20(2):143~147JournalofNuclearAgriculturalSciences
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文章编号:1000-8551(2006)02-143-05
辐射灭菌技术在制药业上的最新应用进展
赵永富
摘 要:5
60
1,2
汪昌保 王 超
11
(11江苏省农业科学院原子能农业利用研究所,江苏南京 210014;21南京大学环境学院,江苏南京 210093)
Co中药灭菌标准6发布以来,药品辐射灭菌技术得到广泛应用。本文从辐射剂量控制、药品包
装及对功能成分影响等几个方面,介绍了该技术在制药业上的最新应用进展,并针对当前我国药品辐照
灭菌存在的主要问题提出具体应对措施。对辐照灭菌技术在保健食品、酶制剂和缓控释胶囊的应用也作了专门介绍。
关键词:辐射;灭菌;
药品;包装;剂量;功能成分;保健食品;酶制剂;缓控释
UPDATEAPPLICATIONANDDEVELOPMENTOFRADIATIONSTERILIZATION
TECHNOLOGYONPHARMACEUTICALINOUSTRY
ZHAOYong-fu
1,2
WANGChang-bao WANGChao
11
(11InstituteofAtomicEnergyApplicationinAgriculture,JiangsuAcademyofAgriculturalSciences,Nanjing,Jiangsu 210014;
21SchoolofEnvironment,NanjingUniversity,Nanjing,Jiangsu 210093)
Abstract:Since/StandardofRadiationSterilizationbyCoIrradiatoronChineseMedicine0hasbeencleared,radiationsterilizationtechnologyobtainsthewidespreadapplicationonpharmacy.Inthispaper,thenewestapplicationanddevelopmentofthistechnologyonpharmacyareintroducedfromseveralaspects,suchasdosecontrol,drugspacking,theinfluenceofradiationonfunctionalingredientsandsoon.Aimedatthecurrentproblemofradiationsterilizationonpharmacyofourcountry,concretemeasureisproposed.Andtheapplicationofradiationsterilizationonhealthfood,enzymepreparationandcontrolled-releasecapsuleisspeciallyintroduced.
Keywords:radiation;sterilization;drugs;packing;dose;functionalingredient;healthfood;enzymepreparation;prolongedandcontrolledrelease
辐射灭菌技术是指利用C射线、加速器产生的高能电子束或转换成的X射线杀灭微生物的过程。与传统的蒸汽压力消毒灭菌、紫外线及微波消毒灭菌、化学及过滤灭菌法相比,辐射灭菌法具有灭菌彻底,耗能低,无化学残留,且不污染环境等优点。上世纪60年代初辐射技术首先应用于农业诱变育种,之后,一些中药厂为解决其成品药卫生指标不合格问题开始试验和部分应用辐照技术。直到1997年卫生部发布5Co中
[1]
药灭菌标准6(内部实行,以下简称标准),辐射灭菌方法才在我国制药业上得到广泛的应用。据江苏省农业科学院原子能农业利用研究所统计,江苏中药辐照处理量1983年仅为50吨,而1989年和1995年分别达
收稿日期:2005-12-16
作者简介:赵永富(1963-),男,安徽肥东人,副研究员,博士研究生,主要从事核技术应用及环境科学工作。Email:rdszyf@sina.com
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到320吨和750吨,到2003年中药辐照处理量是1983年的30倍。辐射灭菌逐步成为制药业对卫生指标不
合格产品/最终消毒0的过关方法。
进入二十一世纪,大规模商业化辐照设施在我国许多地区先后建成。截至2004年我国设计装源能力为1111PBq以上的工业辐照装置65座,总装源能力达到2200PBq,平均装源强度为1711PBq,这些装置分布在27个省市自治区直辖市的40个城市,从而为辐射灭菌技术在制药业的应用推广打下了坚实的基础。随着蒙特利尔国际公约的生效,化学灭菌法将被国际社会禁止,蒸汽消毒灭菌由于会影响药品中挥发性物质和不耐热成分而受到限制,可以预见,辐照消毒灭菌
[2]
144核 农 学 报20卷
必将成为未来医药行业药品消毒灭菌的首选方法。
本文结合江苏省农业科学院原子能研究所(南京辐照中心)30年来积累的药品辐照实践经验,着重
60
介绍自5Co中药灭菌标准6发布以来我国药品辐射灭菌技术的新应用和新发展。
[3]
输送方式和产品超盖辐照工艺,仍然存在产品吸收剂量不均匀度大的问题。要达到药品辐照剂量的限值要求,一般采用人工翻倒方式对产品箱进行换层换面。113 严格执行辐照产品的质量管理规范
按照ISO13485、ISO11137、ISO9001
[11]
质量管理体
系要求,编制辐照站质量手册、程序文件和作业指导
1 剂量控制
辐照产品的质量控制主要是辐照剂量控制,包括最大耐受剂量、最低有效剂量和产品吸收剂量的不均
匀度。药品辐照超过其最大耐受剂量,对药品的有效成分和包装将产生不良影响,而辐照剂量不足又造成产品卫生指标的不合格,缩短保质期。
111 确定最佳辐照剂量
/六五0至/八五0期间我国曾进行大量的灭菌适宜剂量研究并制定了5Co中药灭菌标准6。此后,人们进行了各类药品辐射灭菌的大量应用实践。薛柏等
[4]
60
书,装置的安装鉴定、产品剂量分布测定、加工过程剂量监控、吸收剂量量值的溯源和修正、微生物检验、不合格产品判定等都应严格按规定程序进行,装箱、翻倒、运输都应有详细记录,避免错装、漏翻等现象出现。制药企业首先要采用先进的生产工艺,从源头控制好产品卫生质量,对于不符合合同要求的产品应拒绝辐照。避免采用超耐受剂量辐照,降低药品品质。
2 包装材料
药品包装对于保护药品品质和保证药品安全起着重要作用,堪称药品的/第二生命0。选择药品包装材料应考虑:保护制品不受环境影响,与制品不发生反应,无毒,适应高速机械包装要求。
常用包装材料是玻璃、金属、塑料和橡胶。玻璃是药物的最佳容器,价格低廉,性质稳定。改变玻璃组成,还可以调整玻璃的化学和辐射性质。胡铁骊等
[13]
[12]
选用44种常用的中药辐照,随剂型不同,剂量各异,大蜜丸、小蜜丸、片剂和散剂的辐射达标剂量分别为:318~610kGy,2~5kGy,1~4kGy,018~318kGy。辐照剂量除与剂型、微生物的负载量有关外,还与药物种类有关。蛋白含量高的药物如牛骨粉、蚂蚁粉、曲蛇粉等,辐照剂量要高。李继珊等
[5]
进行了15种中成药辐照
[6]
前后细菌总数、霉菌的检测,经5~10kGy辐照,除银甲片外其余均符合药典规定标准。戴英等采用8kGy以下的剂量辐照治疗冻伤的纯中药制剂/采和I号0,既可彻底灭菌又不影响疗效。周海鸥等
[7]
为研究辐射灭菌对不同包装材料中中药成分的影响,分别使用玻璃、塑料、纸袋包装丹皮和红花辐照,发现塑料袋、纸袋包装的丹皮辐照后放置一个月,丹皮酚的含量有显著性差异,而棕色玻璃瓶包装的丹皮酚的含量基本无变化。包装对红花中黄色素的影响也如此。
[14]
王高升等试验表明,贮存于无色透明玻璃安瓿中的注射药液两个月后抗组织胺药物浓度损失36%,而琥珀色安瓿中的药物浓度只损失2%。辐照可以使玻璃颜色加深,对光辐射分解的产品有利。我们应用3ky剂量辐照白色玻璃封装的辅酶A制剂,结果安瓿瓶颜色变黄,透明度降低,从而影响了产品的商业价值。近几年发展较快的药品包装材料是铝箔泡罩包装和SP复合膜软包装。铝箔为无机物,其辐照稳定性很好,然而高分子材料辐照稳定性差别很大。我们在进行铝箔PVC复合压板包装的胶囊药品辐照应用中证明,剂量超过8kGy后,PVC颜色变黄,影响产品销售。
[15]
汪辉亮等研究了高密度聚乙烯(HDPE)和低密度聚乙烯(LDPE)辐照(0~250kGy)后黄度的变化,发现前者比后者更易致色,经不同剂量辐照的PE的黄度均随存放时间增加而降低,与自由基变化一致。辐照致色还与辐照环境有关,在空气中辐照更易着色。包装采用4kGy
辐照药用淀粉,结果细菌和霉菌分别从190000和2300个Pg下降到80和30个Pg,灭菌率达到9918%和9816%。药品的辐射剂量选择还应考虑其污染菌群的耐辐照能力。李晓华等研究中成药小活络丸中大肠杆菌、白色念珠菌和短小芽孢杆菌的辐射敏感性,其D10值分别为0129、1136和2108kGy。112 选择最佳辐照工艺,降低辐照产品吸收剂量的不均匀度
辐照工艺剂量,除了取决于产品的最佳消毒剂量外,还与堆积高度、厚度、产品密度、产品箱尺寸、辐照装置运行模式等有关。上世纪90年代前,我国兴建了一些主要以研究为目的的辐射源,其源板活性区几何尺寸小,大都采用密集堆码辐照的运行方式,产品吸收剂量的不均匀度一般在210左右。如郭平稳等
60
[9]
[8]
采用
Co单板源堆码辐照工艺处理桔红丸、利咽丸和妇炎灵3种中成药,测定产品箱中吸收剂量,其不均匀度依次为1155、1194和1164。新建的辐照站[10]
常采用悬挂 2期辐射灭菌技术在制药业上的最新应用进展145
能降低辐照药品时的环境条件干扰,如采用惰性气体驱除氧气包装,营造无氧或真空环境,可降低辐照氧化反应发生的概率。DengM等研究表明,在空气、氮气、乙炔及真空条件下,25kGy的剂量辐照对超高分子量聚乙烯(UHMWPE)的拉伸、弯曲性能有显著差异。辐照515年后的韧性变差,极易断裂。KarlJ.Hemmerich指出,聚苯乙烯、聚酰亚胺和LCP的辐照耐受剂量高达105kGy,辐照稳定性极好。
朱光明等
[18]
[17]
[16]
究舒喘宁的辐射降解,发现在25kGy的剂量下舒喘宁有2%的降解,而其溶液状态的辐照消毒灭菌在技术上是不可行的,因为其产生的自由基会持续加剧其降
[23]
解。李宝兴等研究辐照对庆大霉素理化性质及效价的影响,庆大霉素注射液经25kGyCo辐照后,其性能指标(性状、澄明度、pH值、颜色、降压物质、异常毒性、细菌内毒素)除pH值比规定指标偏低外,其余与对照组相同,不同浓度的抑菌圈直径测量表明其抗菌效价无明显改变。
必须指出的是,药品辐照的成分影响也存在剂量
[24]
阈值。李敏岚等研究了辐射剂量与板蓝根抗内毒素作用的关系,发现20kGy以上的剂量辐照使板蓝根失去抗内毒素的作用,而10kGy以下的剂量不会产生明显影响。
这些结论基本与5Co射线辐照中药质量评价研究6
[25]
60
研究了塑料的抗辐射特性,发现酞菁
类颜料在辐射剂量达到150kGy时未发现明显的变色现象,而偶氮类颜料辐射较高剂量(50kGy)后共轭体系被破坏,颜色变暗。MoskalaEJ
[19]
研究发现,热塑性共
聚酯的颜色和透明度随着剂量和共聚酯内的1,4-环己烷二甲醇(CHDM)量的提高而增加,但这些变化是暂时的,随存放时间的延长而渐渐衰退。当剂量达到最高时聚酯的分子量也有小幅度下降,然而辐照后的机械性能仍是稳定的。
结果相同,即:大部分的中成药均可以采用辐照
方法进行消毒灭菌,特别是对一些含不耐高温、易挥发成分的药物和中成药尤为适用。药品制剂如抗菌素类、激素类、巴比妥类、菌苗抗毒素等可以进行辐照,而生物碱、生物制品、强心苷、维生素等注射液不宜进行辐照。
3 辐照对药品有效成分的影响
辐照对药品有效成分的影响是药品质量最重要的
问题。国外从20世纪50年代起开展此项研究,我国对中药辐照的研究始于70年代。结果证明,并非任何药物都可以随意进行辐照。5标准6规定,允许辐照灭菌6kGy的药材有198种,允许低剂量(3kGy)辐射的药材品种有5个,中成药品种70个(其中丸剂辐照剂量为5kGy),多半为药典收载及部颁品种,不允许辐射的品种有2个(含龙胆苦苷的药材如秦艽、龙胆及其制品)。然而近几年来许多报批审验新药及其他品种中成药大多采用辐射灭菌,未见有经辐射后有效成分及安全试验材料。吴季兰等
[20]
4 特殊药品辐照
411 酶、血清等生物制品辐照
酶活性对辐射较为敏感。蜂花粉是蜜蜂采集花蜜并注入唾液混合而成的花粉团,营养成分的含量远高于蜂蜜和蜂王浆,黄志勇等采用8kGy辐照灭菌后,蜂花粉中的维生素C和过氧化氢酶的活性都降低30%以上。Martinez-SolanoJR等
[26]
[26]
研究表明,辐射能
采用模式体系方法深入够显著改变与新陈代谢有关的氧化酶(如SOD、CAT、APX、POX、LOX)的氧化性质,5~7kGy的辐射剂量使胡椒粉酶的氧化性增强,并且降低了抗氧化酶系统引起的细胞水平的亚显微结构改变。
辐射对酶制品的活性影响与其存在环境相关。刘[27]
成军等对蛇毒粉针剂辐射灭菌的可行性研究表明,辐照并不显著影响蛇毒抗栓酶对血小板的聚集功能,但辐射剂量大于2185kGy时样品颜色发黄,且剂量越大颜色越深。丁建民等应用Co辐射灭菌法与常规过滤法配制的胰酶溶液消化犊牛睾丸组织和原代睾丸细胞,分别从消化时间和获得的细胞数量证实20kGy的辐射处理使胰酶干粉达到无菌要求,细菌、病毒冻干活疫苗中的微生物被彻底灭活,且消化活性不受影响。KimuraS等[29]
[28]
60
研究了中草药的辐解效应,发现Ba、Mn、Ca、Sr、Cu、Ni等元素的离子浸出率随吸收剂量增大有较明显变化,其中Cu、Ni增加更为显著。随着含水量(0~45%)增加,有效成分黄岑甙、龙胆苦甙、甘草酸、总蒽醌的辐解效应(10kGy)增加,且C辐照时其作用仅限于单分子层。糖能有效地清除自由基,中药蜜丸在制作过程中有脱水过程,因而有助于抑制药效成分的破坏。中药材中还含有清除自由基的纤维素。因此,可以预测辐照对中药材的影响要小于纯品药物。
HorschP等
[21]
用钴-60和电子加速器在空气气氛
中辐照三氟胸苷(TFT),研究表明,TFT对电离辐射的
稳定性很好,在25kGy的剂量下辐照只分别发生015%和0125%的降解。BaslyJP等[22]
采用HPLC和ESR研采用015~80kGy剂量辐照胰146核 农 学 报20卷
[36]
液素制品,发现其淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶等活性下降了50%~95%;在高湿环境下,淀粉酶的稳定性较好,蛋白酶的稳定性较差;在室温至-70e之间,各种酶辐照后的活性变化不大。
对于不耐高温的生物制品来说,作为/冷消毒0的辐射方法几乎是唯一的选择。刘蔓雯等
[30]
其卫生达标的首选方法。王赞英等考察了胎宝胶
[37]
囊灭菌效果,辐照6kGy以下可使胎宝胶囊中的细菌、霉菌含量达到药品卫生标准要求。刘美辉等
研究
了土鳖虫的辐照灭菌效果,辐照剂量在8~10kGy时细菌、霉菌数小于10CFUPg,大肠杆菌、沙门氏菌、活螨虫均未检出。赵晓南等君等
[39]
[38]
采用不同
采用0145kGyC射线辐照鲜人
的辐照剂量对高免卵黄液及鸭肝炎血清中大肠杆菌进
行杀灭效果研究,结果表明,辐照剂量在3kGy时即可完全杀灭卵黄液及鸭肝炎血清中大肠杆菌,且对卵黄液抗体效价无明显影响,但卵黄液中ND(HI)和IBD(AGP)抗体效价在剂量超过15kGy和12kGy时分别随剂量增加而下降。412 缓控释药物制剂
目前制备缓控释药物制剂的高分子材料,主要是聚乙烯类聚合物、纤维素类、甲壳素、丙烯酸树脂、线性脂肪族聚酯和硅橡胶等。较大的辐照剂量会使部分高分子材料降解。许多单体材料(特别是用于药物制剂方面的材料)的辐照稳定性还有待解决。
辐照会改变缓控释药物制剂的药物释放速度。MontannariL等
[31]
参,贮存6个月无腐烂和霉变,保鲜率为100%。史建
用6kGy的剂量辐照虫草菌丝粉后,杂菌和霉
[40]
菌杀灭率分别达到9216%和8519%,且随着剂量的增加菌丝粉中的含菌量呈同步下降。付晏昆等
研究
得出的自然干燥法和人工喷雾干燥法生产的螺旋藻藻条粉辐照的吸收剂量分别是1011和219kGy,但辐照后,螺旋藻粉的胡萝卜素含量分别减少40%和15%。
5 总结
511 食品的食用量远高于药品,因此食品辐照安全性的结论对药品辐照具有借鉴作用。1999年FAOPIAEAPWHO的高剂量辐照食品研究小组报告:超过10kGy剂
[41]
量的辐照食品也是卫生安全的。这个结论的公布,大大促进了辐照食品技术的广泛应用,也为推广药品辐照技术清除了心理障碍。
512 药品辐照的最适剂量为4~6kGy,保健食品的辐照剂量一般选用5~8kGy。缓控释药物制剂的耐受剂量最高可达25kGy。酶制剂、水剂类药品辐照应做化学成分或生物活性检验,尽可能降低辐射剂量。513 加强产品质量管理。制药企业要采用先进的生产工艺,执行药品生产的GMP规范,从源头控制好产品卫生质量,向辐照单位提供准确的产品初始带菌量,以便辐照单位确定合理的辐射剂量。辐照单位应根据国际质量管理规范进行生产操作,加强剂量监控,确定合理的辐照工艺,降低产品吸收剂量不均度,严格控制工艺剂量在最大耐受剂量和最低有效剂量范围之内,确保辐照的质量。
514 严格控制药品辐照环境,减少辐照过程中温度、湿度、氧化物质对药品有效成分的影响。
515 采用耐辐照包装材料来包装药品,避免辐照变色和异味的产生,增加辐照药品的接受性。加快研究辐照稳定性好的新型高分子材料来生产新型药品制剂。参考文献:
[1] 郭艳丰,杨欣,李秋菲,等.
60
对用PLGA制成的共聚物装载40%
bupivacaine(BU)的辐照研究表明,辐照后微球的药物
成分和微球的外观能保持一年的稳定性;但药物的释放速度有所增加,辐照24h后药物释放速度从17%增加到25%,随后3个月增加到35%并能保持1年的稳定性。FaisantN等对用PLGA制成的装载5-fluorouracil(5-FU)的微球的辐照研究,发现药物的释放速率主要取决于辐照剂量。原因可能是辐照使微球的高分子制备材料有一定的降解。此外他们还发现,辐照后药物的释放变成了两个阶段:首先是药物的释放速度加快,然后药物的释放速度又变得很慢,近乎恒量释放,几乎和辐照前一样。辐照环境也会影响缓控释药物制剂的药物释放速率。MontannariL等对装载15%clonazepam(WPW)的PLGA微球,在真空和空气下用25kGy的剂量进行辐照,在真空中辐照后微球各方面的特征均能保持稳定;而在空气中辐照后微球中药物的释放速率几乎增加了10%。
辐照对缓控释药物制剂的形状、表面特征和大小几乎没有什么影响。CarrascosaC等
[34]
[33]
[32]
对装载类胰岛
素生长因子-I(WPOPW)的PLGA微球的辐照研究表明,在25kGy的剂量下,微球的形状没有任何变化。Martinez-SanchoC等
[35]
对PLGA微球进行辐照处理后,
没有发现微球表面特征有任何变化。413 保健食品
保健食品大多是天然原料加工而成,辐照灭菌是Co辐射灭菌中药制剂有关问题探
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