骨髓间充质干细胞成骨分化过程中关键信号通路的调控作用

检验医学与临床２０１４年ｌ２月第１ｌ卷第２４期Ｌａｂ　Ｍｅｄ　Ｃｌｉｎ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０１４，Ｖｏ１．１Ｉ，Ｎｏ．２４　・３４９１・　・综　述・　骨髓间充质干细胞成骨分化过程中关键信号通路的　调控作用　张　莉　综述，张　波　，刘鲁川　审校（１．第三军医大学大坪医院口腔科，重庆４０００４２；　２．第三军医大学大坪医院野战外科研究所，重庆４０ＯＯ４２）　【关键词】骨髓间充质干细胞；　成骨分化；　信号通路　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—９４５５．２０１４．２４．０４９　文献标志码：Ａ　文章编号：１６７２—９４５５（２０１４）２４—３４９１—０２　利用组织工程技术在人体内形成稳定的组织工程化骨组　Ｃｂｆａｌ表达引起成骨细胞分化能力异常增强，并最终导致颅缝　织并修复骨缺损，克服了传统方法中的不足，有望真正实现骨　早闭。而利用ＦＧＦＲ２突变小鼠模型研究却发现ＦＧＦＲ２突变　组织再生和功能重建＿１］。种子细胞是组织工程研究中最基本，　小鼠颅缝成骨细胞的增生和分化能力无明显变化，其分化能力　也是首要的环节。骨髓间充质干细胞（ＢＭＳｃｓ）是一种未充分　有时还会降低。用培养的成骨细胞转染突变型ＦＧＦＲ２表达　分化的类中胚层细胞，可在一定条件下定向分化为成骨细胞。　载体后也发现成骨细胞的分化受到抑制，但成骨细胞凋亡受到　作为骨组织工程的种子细胞之一，具有取材方便、对机体损伤　促进。ＦＧＦＲ２突变导致的颅缝提前闭合的原因可能是过度的　小、免疫源性小等优点。已有的分子和遗传学研究表明，ＢＭ—　凋亡导致成骨性干细胞的分裂增生降低，颅缝处可增殖的前成　ＳＣｓ成骨分化及成骨细胞分化成熟及矿化过程中，多种信号通　骨细胞减少。　路参与调节，并最终汇聚到成骨细胞的骨特异性转录因子　２　Ｗｎｔ／１３－ｅａｔｅｎｉｎ信号通路　Ｒｕｎｘ２／Ｃｂｆａｌ，影响Ｒｕｎｘ２／Ｃｂｆａｌ的转录和成骨分化。本文结　Ｗｎｔ蛋白是一类富含半胱氨酸的糖脂蛋白，由ｗｎｔ基因　合国内外研究成果，对与ＢＭｓＣｓ成骨分化和成骨细胞分化、　编码产物所介导的信号传导通路称为Ｗｎｔ信号通路。Ｗｎｔ信　成熟有着密切关系的信号通路的研究现状进行回顾。　号通路主要成员包括细胞外因子（Ｗｎｔｓ）、跨膜受体（ｆｒｉｚｚｌｅｄ）、　１　ＦＧＦｓ／ＦＧＦＲｓ信号通路　胞质蛋白（Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ）及核内转录因子（ＴＣＦＳ／ＬＥＦ）。除此还　成纤维细胞生长因子（ＦＧＦｓ）是一类肽类分子，属于肝素　有ＬＲＰ５、ＤＫＫＳ、ｓｆｒｐｓ、ＧＳＫ３￣ｔ等成分参加。Ｗｎｔ通路的下游　结合生长因子家族（ＨＢＧＦ），目前包括２３个成员。ＦＧＦｓ家族　靶基因多数是参与细胞增生与凋亡的基因。越来越多的研究　成员之间有着３Ｏ　～８Ｏ　相同的氨基酸序列，其中心区域有　结果表明，Ｗｎｔ信号通路在骨重建过程中起着至关重要的　大约１２０个氨基酸序列存在高度的同源性。ＦＧＦｓ以自分泌／　作用。　旁分泌的作用与细胞表面的相应成纤维细胞生长因子受体　Ｗｎｔ信号通路包括３条分支：（１）Ｗｎｔ／１３－ｃａｔｅｎｉｎ途径；（２）　（ＦＧＦＲｓ）结合，将信号传递到胞内。ＦＧＦＲｓ属于免疫球蛋白　Ｗｎｔ／ｐｌａｎａｒ　ｃｅｌｌ　ｐｏｌａｒｉｔｙ或者ｗｎｔ／ＪＮＫ途径；（３）Ｗｎｔ／Ｃａ抖途　样受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ）家族。目前已发现５种高度同源的　径。Ｗｎｔ／１３－ｃａｔｅｎｉｎ途径又称经典Ｗｎｔ通路，Ｗｎｔ／ＪＮＫ和　ＦＧＦＲ（ＦＧＦＲ１～５），其中ＦＧＦＲ１～３多在成骨和软骨细胞表　Ｗｎｔ／Ｃａ抖途径又称非经典ｗｎｔ通路。目前对经典Ｗｎｔ通路　达。作为跨膜受体，ＦＧＦＲｓ均由胞外区、跨膜区和胞内区三部　的研究最为充分。细胞未激活时，细胞质中的　ｃａｔｅｎｉｎ与细　分组成。当ＦＧＦｓ与ＦＧＦＲｓ胞外段结合后产生一系列细胞内　胞黏附分子相互结合，共同定位在细胞连接处起维持细胞连接　蛋白质级联反应：首先ＦＧＦＲｓ发生二聚体化，然后胞内段酪氨　的作用。经典信号通路以Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ稳定表达及向核内转移为　酸激酶活性区发生自身磷酸化，催化受体靶蛋白发生磷酸化，　特征，其基本转录过程如下：在Ｗｎｔｓ配体缺乏情况下，８一ｃａｔｅ—　从而使ＦＧＦｓ的信号传递给细胞核。研究表明，ＦＧＦｓ／ＦＧＦＲｓ　ｎｉｎ与Ａｘｉｎ、ＡＰＣ结合，经ＧＳＫ３１３、ＣＫｌａ的磷酸化，被泛素／蛋　信号传递是血管新生、胚胎发育、骨骼形成、伤口愈合、纤维化　白酶体降解。当某种ｗｎｔ配体与胞膜上的受体Ｆｒｉｚｚｌｅｄ、ＬＲＰ一　及肿瘤形成的重要原因之～。　５／６相互作用，形成ＬＲＰ一５／６一Ａｘｉｎ－ＦＲＡＴ复合体，从而引起　在ＢＭＳＣｓ诱导过程中，ＦＧＦ１、ＦＧＦ２和ＦＧＦ１８都可以通　Ａｘｉｎ降解。　ｃａｔｅｎｉｎ从ＡＰＣ／Ａｘｉｎ／ＧＳＫ３１￣复合体解离出来，　过ＦＧＦＲ１与ＦＧＦＲ２激活Ｒｕｎｘ２通路从而调控成骨分化口。］。　使胞内　ｃａｔｅｎｉｎ水平升高，ｐ—ｅａｔｅｎｉｎ核转位增加并在胞核内　成骨细胞功能调节因子ＰＴＨ可增加成骨细胞ＦＧＦ２和ＦＧ—　与ＴＣＦ／ＬＥＦ转录因子家族成员结合，激活转录因子，诱导靶　ＦＲ１表达，并通过激活ｃＡＭＰ反应元件结合蛋白ＣＲＥＢｓ调节　基因ｃ—ｍｙｃ、ｃｙｃｌｉｎＤ１等的表达¨ｊ。Ｗｎｔ／Ｏ—ｃａｔｅｎｉｎ信号途径对　Ｒｕｎｘ２表达，表明内源性ＦＧＦ２在ＰＴＨ参与下对成骨细胞分　未分化的ＢＭＳＣｓ可以增强其碱性磷酸酶（ＡＬＰ）活性。８＿　化起调控作用［４］。ＦＧＦ８可增强成骨细胞ＮＲ４Ａ孤儿核受体，　ｃａｔｅｎｉｎ的稳定表达和ＴＣＦ１的激活能够启动Ｒｕｎｘ２表达，从　并可诱导成骨细胞ｐ４２／ｐ４４　ＭＡＰＫ磷酸化；ＭＡＰＫ激酶抑制　而来决定ＢＭＳＣｓ向成骨细胞的分化。Ｗｎｔ／ｆｔ—ｃａｔｅｎｉｎ信号途　剂Ｕ一０１２６或ＰＩ３Ｋ抑制剂ＬＹ一２９４００２不能抑制其丝裂原化作　径由１９种分泌蛋白家族组成，如Ｗｎｔｌ、Ｗｎｔ３ａ、ｗｎｔ４、Ｗｎｔ５ａ、　用『５］。多种人类骨骼遗传疾病，包括颅缝早闭、软骨发育不良、　Ｗｎｔ７ａ、ｗｎｔ７ｂ、Ｗｎｔｌ０ｂ等。Ｗｎｔ３ａ可以激活ＣＣＮ１／Ｃｙｒ６１基　侏儒症等都有ＦＧＦＲｓ的基因突变，说明ＦＧＦＲ基因对于骨骼　因，从而促进ＢＭＳＣｓ向成骨细胞的分化。Ｗｎｔｌ０ｂ也可促进　发育及成骨细胞分化起重要作用。但ＦＧＦＲ１和ＦＧＦＲ２对成　ＢＭＳＣｓ向成骨细胞的分化，并且通过促进前成骨细胞的分化　骨细胞分化作用却截然相反。转染含Ｐｒｏ２５０Ａｒｇ突变的ＦＧ—　成熟来促进骨形成，增加全身的骨量＿７］。Ｄｋｋ、Ｓｆｒｐ是ｗｎｔ信　ＦＲ１　ｃＤＮＡ可致细胞表达Ｃｂｆａｌ，说明ＦＧＦＲ１突变通过促进　号抑制分子。成骨细胞过表达Ｄｋｋｌ转基因小鼠成骨细胞数　＊　基金项目：“９７３”专项课题基金（２０１１ＣＢ９６４７０１）；重庆市科委基金（ｃｓｔｃ２０１２ｊｊＡ０４２７）。　通讯作者，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｂｏ６７１８４＠１６３．ｃｏｒｎ；Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｕｌｕｃｈｕａｎｌ９５７＠１２６．ｃｏｒｎ。　检验医学与临床２０１４年１２月第１１卷第２４期Ｌａｂ　Ｍｅｄ　Ｃｌｉｎ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０１４，Ｖｏ１．１１，Ｎｏ．２４　量减少、骨量减少。Ｓｆｒｐｌ敲除小鼠骨小梁数量增加［８　］。虽然　￣－ｃａｔｅｎｉｎ是成骨细胞分化及骨形成中的枢纽分子，但其在成骨　细胞发展不同阶段发挥的作用不同。一旦ＢＭＳＣｓ启动了向　成骨方向的分化，经典Ｗｎｔ／￣一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路促进干细胞向　成骨方向分化，但在分化的终末又会抑制成骨细胞的最终分化　成熟。　３　ＴＧＦ－￣／ＢＭＰｓ信号通路　ＴＧＦ－￣由一组结构相关、功能相似的多功能活性肽组成，　包括ＴＧＦ－￣Ｉｓ、ＢＭＰｓ、ａｃｔｉｖｉｎ和ｉｎｈｉｂｉｎ等成员。ＴＧＦ－１３的受体　包括Ｉ型受体和Ⅱ型受体，属于丝氨酸／苏氨酸激酶型受体。　ＴＧＦ－１３超家族分子主要通过与细胞膜上的Ⅱ型受体结合，使Ｉ　型受体磷酸化，并与胞内Ｓｍａｄｓ结合进行信号转导。Ｓｍａｄｓ　蛋白是ＴＧＦ一口信号转导途径中最重要的组成部分，其家族一　共有８个成员，分别为受体激活型Ｒ－Ｓｍａｄ（Ｓｍａｄｌ、２、３、５、８）、　通用型Ｃｏ—Ｓｍａｄ（Ｓｍａｄ４）和抑制型Ｉ—Ｓｍａｄ（Ｓｍａｄ６、７）。ＴＧＦ－　Ｂｓ和ａｃｔｉｖｉｎ信号主要由Ｓｍａｄ２、３传递，ＢＭＰｓ信号主要由　Ｓｍａｄｌ、５、８传递。虽然ＴＧＦ－１３胞内信号主要由Ｒ－Ｓｍａｄ传递，　但Ｒ—Ｓｍａｄ必须和Ｃｏ－Ｓｍａｄ结合形成异源二聚体，才能进入胞　核调节靶基因转录［１　。ＴＧＦ—Ｂ广泛存在于多种正常组织和转　化细胞当中，在骨骼中含量最为丰富，通过对成骨细胞增殖及　分化的调节，影响骨形成和骨吸收。　ＢＭＰｓ是存在于骨基质中的酸性糖蛋白，有２Ｏ余种成员。　ＢＭＰ一２、ＢＭＰ一４、ＢＭＰ一６、ＢＭＰ一７是ＢＭＰｓ家族中诱导成骨活性　最强的成员，它们能引起多种细胞的增殖、分化和凋亡，在骨组　织的再生和修复过程中发挥着重要的作用。ＢＭＰｓ有３类受　体：ＢＭＰＲ－Ｉ　Ａ、ＢＭＰＲ－Ｉ　Ｂ、ＢＭＰＲ－ＩＩ，也属于丝氨酸／苏氨酸　激酶型受体。ＢＭＰｓ能诱导成骨细胞和软骨细胞的分化成熟，　促进新骨形成及骨的层次化，并能在体内诱导异位骨。骨髓基　质细胞是ＢＭＰｓ的重要靶细胞，ＢＭＰｓ能诱导不同细胞系的大　鼠或小鼠分离的ＭＳＣｓ表达ＡＬＰ并向成骨分化ｌ＿】　。Ｎｏｇｇｉｎ　是ＢＭＰｓ的抑制分子，过表达Ｎｏｇｇｉｎ的转基因小鼠骨量形成　下降，成骨细胞分化受阻。ＢＭＰ一２是ＢＭＰｓ家族成员中骨形　成作用最强的一种，与骨形成蛋白受体ＢＭＰＲ结合，激活成骨　细胞特异性转录因子Ｒｕｎｘ２／Ｃｂｆａｌ、ｏｓｔｅｒｉｘ和ＴＡＺ，使转录因　子与相应的成骨细胞特异蛋白基因启动子连接，促进细胞向成　骨方向分化。研究发现，ＢＭＰ－２可促进ＢＭＰ一３、４的表达，由　此推断ＢＭＰ－２可能是诱导成骨的启动子。Ｓｍａｄｓ蛋白是转导　ＴＧＦ－１３／ＢＭＰｓ信号途径从细胞表面至胞核的关键转录辅助调　节因子。在Ｃ２Ｃ１２细胞，Ｓｍａｄｌ、５、８可以诱导ＡＬＰ活化并增　加骨钙蛋白的产生＿１　。Ｓｍａｄ３敲除小鼠细胞Ｃｏｌｌａｇｅｎ１和骨　钙素表达减少，骨矿密度降低，骨皮质变薄，骨量下降且成骨细　胞凋亡增加。但是ＢＭＰｓ在ｈＭＳＣｓ的作用机制比较特殊。多　数ＢＭＰｓ不能诱导ＡＬＰ表达　也不能对ｈＭＳＣｓ产生矿化作　用。但当ＢＭＰｓ同地塞米松联合作用于ｈＭｓＣｓ细胞时，ＢＭＰｓ　可以上调ＡＬＰ表达，提示地塞米松可能移除了抑制ＢＭＰｓ产　生ＡＬＰ的分子障碍。　４　ＭＡＰＫ／ＥＲＫ信号通路　丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）是广泛存在于真核生物细　胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，参与了细胞的增殖、分　化、凋亡等多种生理过程。ＭＡＰＫ包括ＥＲＫ、ｐ３８和ＪＮＫ　３条　信号通路。ＥＲＫ通路是经典的ＭＡＰＫ信号通路，在细胞整个　发育过程中均可被激活，调节细胞增殖和起始分化，而ｐ３８和　ＪＮＫ信号通路很可能与细胞晚期分化或者凋亡密切相关。　ＥＲＫ由８个亚型构成，最广泛的是ＥＲＫ１／２。正常情况下　ＥＲＫ１／２位于细胞质内，其信号传递基本途径如下：多种生长　因子一结合细胞表面受体一结合细胞内酪氨酸激酶一激活　Ｒａｓ蛋白一活化Ｒａｆ蛋白一磷酸化ＭＥＫ１／２一激活ＥＲＫ１／２－－－￣　移位到细胞核激活转录因子一促进细胞增殖、分化相关基因表　达一细胞增生、分化＿１　。虽然ＭＡＰＫ／ＥＲＫ信号通路在成骨　细胞分化过程中起重要作用，但ＥＲＫ信号通路对成骨细胞分　化的调控是正性还是负性，迄今为止尚有争议。一些研究认　为，ＭＡＰＫ／ＥＲＫ信号通路能促进成骨细胞的分化。利用　ＥＲＫ１／２信号通路的特异性抑制剂ＰＤ９８０５９和Ｕ０１２６处理　ＭＣ３Ｔ３一Ｅ１细胞后，磷酸化的ＥＲＫ１／２减少，同时成骨相关基　因的表达也减少；而ＥＲＫ１／２持续性激活后，成骨细胞在体外　的分化和成熟加速，Ｒｕｎｘ２的磷酸化和转录活性增加＿１　。在　ｈＭＳＣｓ培养时添加成骨诱导剂，ＥＲＫ的活性在７～１１　ｄ时被　激活，促进了ｈＭＳＣｓ的分化，同时细胞外基质合成、钙沉积增　加。另一些研究认为，ＭＡＰＫ／ＥＲＫ信号通路阻碍问充质干细　胞向成骨细胞的分化。阻断ＥＲＫ１／２激酶可增强由ＢＭＰ一９诱　导的Ｒｕｎｘ２的表达和转录活性，以及由ＢＭＰ一９诱导的Ｓｍａｄ　信号的进一步活化［１　。造成ＥＲＫ信号通路效应不一致的原　因，可能与细胞分化处于不同阶段，ＥＲＫ信号激活的强度和持　续时间不同有关。　５信号通路之间的协同作用　ＢＭＳＣｓ的成骨分化涉及到复杂信号网络的调控，任何一　种细胞因子和信号通道都不能单独完善其促骨形成作用。研　究发现，￣－ｃａｔｅｎｉｎ通过增强ＢＭＰ－２对问充质干细胞的作用来　诱导其向成骨细胞分化。ＧＳＫ３在Ｗｎｔ通路中发挥关键作用，　在ＥＲＫ磷酸化Ｓｍａｄｌ之后，ＧＳＫ３１３将Ｓｍａｄｌ作为底物识别并　磷酸化，进而促进Ｓｍａｄｌ的泛素化，增加ｗｎｔ通路对Ｓｍａｄｌ的　调节　。ＦＧＦ２可以活化ＴＧＦ－，ａ／Ｓｍａｄ２／３信号通路，而该信　号通路的激活会抑制成骨分化和骨形成。当ＦＧＦ２和ＢＭＰ９　同时作用于Ｃ３Ｈ１ＯＴ１／２细胞时，Ｒｕｎｘ２的表达水平会下降，　有可能是ＦＧＦ２抑制了ＢＭＰ９诱导的磷酸化Ｓｍａｄｌ／５／８的表　达口　。ＦＧＦ还可通过ＭＡＰＫ途径的分支ＥＲＫ信号通路，促　进Ｒｕｎｘ２的转录活性和蛋白表达。有研究报道，用Ｕ０１２６注　射小鼠时，ＦＧＦＲ２Ｓ２５２Ｗ导致的小鼠颅缝早闭被拯救到正常　的水平。其可能机制为ＥＲＫ１／２信号通路通过调控ＡＰ　１的　合成促进成骨细胞分化进而促进颅骨骨缝闭合。多种成骨性　ＢＭＰｓ（如ＢＭＰ一２、ＢＭＰ一４和ＢＭＰ一７）除了可以激活经典的　Ｓｍａｄ途径之外，也可以激活ＭＡＰＫ途径。ＢＭＰｓ可诱导　ＭＡＰＫ家族中ｐ３８直接磷酸化Ｒｕｎｘ２、Ｏｓｔｅｒｉｘ或问接激活另　外一些激酶使下游基因磷酸化来刺激成骨细胞的ＡＬＰ和ＯＣ　的表达，最终促进成骨细胞的成骨作用。在ＢＭＳＣｓ成骨过程　中，激活的ＥＲＫ通路与ＴＧＦ￣／ＢＭＰｓ通路之间相互作用，共同　调节成骨转录因子Ｒｕｎｘ２，从而调节成骨分化。由此可见，不　同信号通路通过在一些关键信号分子上的交互，共同完成对　ＢＭＳＣｓ成骨分化的调控。　６小　结　利用组织工程技术将ＢＭＳＣｓ应用于骨缺损修复的研究　才刚刚起步，将组织工程化骨组织真正应用于临床也还有待时　日。然而一旦解决了干细胞的横向分化调控机制和分化发育　之谜，相信在不远的将来骨组织再生和功能重建必定会随着干　细胞领域的突破而发生飞跃。　参考文献　［１］曹谊林，刘伟，张文杰，等．组织工程研究进展［Ｊ］．上海交　通大学学报：医学版，２０１２，３２（９）：１２４１—１２５０．　Ｅｅｌ　Ｈａｍｉｄｏｕｃｈｅ　Ｚ，Ｆｒｏｍｉｇｕｆｉ　Ｏ，Ｎｕｂｅｒ　Ｕ，ｅｔ　ａ１．Ａｕｔｏｃｒｉｎｅ　ｆｉ—　ｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　１８　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ—ｉｎ—　ｄｕｃｅｄ　ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｕｒｉｎｅ（下转第３４９５页）　检验医学与临床２０１４年１２月第１１卷第２４期Ｌａｂ　Ｍｅｄ　Ｃｌｉｎ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０１４，Ｖｏ１．１１，Ｎｏ．２４　・３４９５・　ｔｅｍａｔｉｃ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｉｎｊｕｒｙ，２００９，４０（１０）　［２１］Ｅｖｓｅｎ　ＭＳ，Ｓａｋ　ＭＥ，Ｓｏｙｄｉｎｅ　ＨＥ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒｎａｌ　ｉｌｉａｃ　８ｒ—　１０３１—１０３５．　ｔｅｒｙ　ｌｉｇａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｓｅｖｅｒｅ　ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ　ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ［Ｊ］．　［１　５］Ｃｕｌｌｉｎａｎｅ　ＤＣ，Ｓｃｈｉｌｌｅｒ　ＨＪ，Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ　ＭＤ，ｅｔ　ａ１．Ｅａｓｔｅｒｎ　Ｇｉｎｅｋｏｌ　Ｐｏｌ，２Ｏ１２，８３（９）：６６５－６６８．　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｓｕｒｇｅｒｙ　ｏｆ　Ｔｒａｕｍａ　ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｍａｎａｇｅ～　［２２］Ｔａｉ　ＤＫ，Ｌｉ　ｗＨ，Ｉ　ｅｅ　ＫＹ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　ｐｅｌｖｉｃ　ｍｅｎｔ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ　ｆｏｒ　ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ　ｉｎ　ｐｅｌｖｉｃ　ｆｒａｃｔｕｒｅ—　—。ｕｐｄａｔｅ　ｐａｃｋｉｎｇ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ　ｕｎｓｔａｂｌｅ　ａｎｄ　ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｊ　Ｔｒａｕｍａ，２０１１，７１（６）：１８５０—　ｐｅｌｖｉｃ　ｆｒａｃｔｕｒｅｓ：ａ　ｌｅｖｅｌ　Ｉ　ｔｒａｕｍａ　ｃｅｎｔｅｒ　ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｊ　１８６８．　Ｔｒａｕｍａ，２０１１，７１（４）：７９—８６．　［１６］Ｌｉｎｄａｈｌ　Ｊ，Ｈａｎｄｏｌｉｎ　Ｌ，Ｓｅｄｅｒｌｕｎｄ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃ　－［２３］Ｂｕｒｌｅｗ　ＣＣ，Ｍｏｏｒｅ　ＥＥ，Ｓｍｉｔｈ　ＷＲ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｅｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｒｔｅｒｉａＩ　ｐｅｌｖｉｃ　ｈｅｍｏｒ－　ｐｅｌｖｉｃ　ｐａｃｋｉｎｇ／ｅｘｔｅｒｎａｌ　ｆｉｘａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ａｎｇｉｏｅｍ—　ｒｈａｇｅ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｍｏｒｔａｌｉｔｙ—ｒｅｌａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ：ｏｐｔｉｍａｌ　ｃａｒｅ　ｆｏｒ　ｌｉｆｅ－ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ　ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ　ＥＪ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｔｒａｕｍａ　Ｅｍｅｒｇ　Ｓｕｒｇ，２０１３，３９（１）：５７—６３．　ｆｒｏｍ　ｕｎｓｔａｂｌｅ　ｐｅｌｖｉｃ　ｆｒａｃｔｕｒｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｏｌｌ　Ｓｕｒｇ，２０１１，　Ｅ１７３　Ｎｉｏｌａ　Ｒ，Ｐｉｎｔｏ　Ａ，Ｓｐａｒａｎｏ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ａｒｔｅｒｉａｌ　ｂｌｅｅｄｉｎｇ　ｉｎ　２１２（４）：６２８—６３５．　ｐｅｌｖｉｃ　ｔｒａｕｍａ：ｐｒｉｏｒｉｔｉｅｓ　ｉｎ　ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃ　ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎＥＪ］．　［２４］胡海波，禹宝庆，刘辉．不稳定型骨盆骨折治疗中损伤控　Ｃｕｒｒ　Ｐｒｏｂ１　Ｄｉａｇｎ　Ｐａｄｉｏｌ，２０１２，４１（３）：９３—１０１．　制骨折的应用［Ｊ］．实用骨科杂志，２００８，１４（１Ｏ）：５８４：５８６．　［１　８］Ｍａｔｉｔｙａｈｕ　Ａ，Ｍａｒｍｏｒ　Ｍ，Ｅｌｓｏｎ　ＪＫ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｕｔｅ　ｃｏｍｐｌｉｃａ—　［２５３　Ｍａｇｎｏｎｅ　Ｓ，Ｃｏｃｃｏｌｉｎｉ　Ｆ，Ｍａｎｆｒｅｄｉ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｅｌｖｉｃ　ｆｒａｃｔｕｒｅｓ　ａｆｔｅｒ　ｐｅｌｖｉｃ　ａｎｇｌｏ—　ｏｆ　ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ　ｕｎｓｔａｂｌｅ　ｐｅｌｖｉｃ　ｔｒａｕｍａ：ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｇｒａｐｈｉｃ　ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｏｒｔｈｏｐ　Ｒｅｌａｔ　Ｒｅｓ，２０１３，４７１　ｆｉｒｓｔ　Ｉｔａｌｉａｎ　ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ　Ｊ　Ｅｍｅｒｇ　（９）：２９０６—２９１１．　Ｓｕｒｇ，２０１４，９（１）：１８．　［１９］Ｆａｎｇ　ＪＦ，Ｓｈｉｈ　ＬＹ，Ｗｏｎｇ　ＹＣ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｐｅａｔ　ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ　［２６］Ｎｉｃｏｌａ　Ｒ．Ｅａｒｌｙ　Ｔｏｔａｌ　Ｃａｒｅ　ｖｅｒｓｕｓ　Ｄａｍａｇｅ　Ｃｏｎｔｒｏｌ：Ｃｕｒ—　ａｒｔｅｒｉａｌ　ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐｅｌｖｉｃ　ａｒｔｅｒｉａｌ　ｒｅｎｔ　Ｃｏｎｃｅｐｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ　Ｃａｒｅ　ｏｆ　Ｐｏｌｙｔｒａｕｍａ　Ｐａ—　ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ＿Ｊ］．Ｊ　Ｔｒａｕｍａ，２００９，６６（２）：４２９—４３５．　ｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＩｓＲＮ　Ｏｒｔｈｏｐ，２０１３，１０（５）：２Ｏ一２１．　［２Ｏ］Ｆｌｉｎｔ　Ｌ，Ｃｒｙｅｒ　ＨＧ．Ｐｅｌｖｉｃ　ｆｒａｃｔｕｒｅ：ｔｈｅ　ｌａｓｔ　５０　ｙｅａｒｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｔｒａｕｍａ，２Ｏ１０，６９（３）：４８３－４８８．　（收稿日期：２０１４—０２—１０　修回日期：２０１４—０６—１９）　（上接第３４９２页）　２００４，１６（３）：２９１—２９９．　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ［－Ｊ］．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１０，２２４（２）：　［１１］Ｃａｏ　Ｘ，Ｃｈｅｎ　Ｄ．Ｔｈｅ　ＢＭＰ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｈｏｎｅ　ｆｏｒ—　５０９—５１５．　ｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｏｅｎｅ，２００５，３５７（１）：１－８．　ｒ３］Ｋｏｄａｍａ　Ｎ，Ｎａｇａｔａ　Ｍ，Ｔａｂａｔａ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｌｏｃａ１　ｂｏｎｅ　ａｎａ—　Ｅ１２］Ｙａｍａｍｏｔｏ　Ｎ，Ａｋｉｙａｍａ　Ｓ，Ｋａｔａｇｉｒｉ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｓｍａｄｌ　ａｎｄ　ｂｏｌｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｒｈＦＧＦ２一ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ　ｇｅｌａｔｉｎ　ｈｙｄｒｏｇｅｌ　ｂｙ　ｓｍａｄ５　ａｃｔ　ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ　ｏｆ　ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇｓ　ｏｆ　ＢＭＰ一　ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ　ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃ　２　ｔｈａｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｍｙｏｇｅｎｉｃ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｏｓｔｅｏ—　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｏｎｅ，２００９，４４（４）：６９９—７０７．　ｂｌａｓｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｃ２Ｃ１２　ｍｙｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏ—　［４］Ｓａｂｂｉｅｔｉ　ＭＧ，Ａｇａｓ　Ｄ，Ｘｉａｏ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ　ＦＧＦ一２　ｉｓ　ｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ，１９９７。２３８（２）：５７４—５８０．　ｃｒｉｔｉｃａ１１ｖ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｉｎ　ＰＴＨ　ａｎａｂｏｌｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｂｏｎｅ［Ｊ］．Ｊ　［１３］奉水旺，杨丽，王攀攀，等．ＥＲＫ信号通路在懈皮素促大　Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００９，２１９（１）：１４３—１５１．　鼠ＭＳＣｓ成骨分化中的作用［Ｊ］．中国病理生理杂志，　［５］Ｌａｍｍｉ　Ｊ，Ａａｒｎｉｓａｌｏ　Ｐ．ＦＧＦ－８　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　２０１２，２８（８）：１４７７－１４８１．　ＮＲ４Ａ　ｏｒｐｈａｎ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ　［１４］Ｃｈｅｎ　Ｃ，Ｋｏｈ　ＡＪ，Ｄａｔｔａ　ＮＳ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｉｔｏｇｅｎ－　Ｃｅｌｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００８，２９５（１／２）：８７—９３．　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　ｐａｔｈｗａｙ　ｏｎ　ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ—　［６］Ｈｕａｎｇ　Ｈ，Ｈｅ　ｘ．Ｗｎｔ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｎｅｗ（ａｎｄ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ　Ｅ　Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ［ｈｅｍ，　ｏｌｄ）ｐｌａｙｅｒｓ　ａｎｄ　ｎｅｗ　ｉｎｓｉｇｈｔｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｏｐｉｎ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，　２００４，２７９（２８）：２９１２１－２９１２９．　２００８，２Ｏ（２）：１１９－１２５．　［１５］宋涛，何娟文，王锦，等．阻断ＥＲＫ１／２激酶可增强骨形态　［７］Ｂｅｎｎｅｔｔ　ＣＮ，Ｏｕｙａｎｇ　Ｈ，Ｍａ　ＹＬ，ｅｔ　ａ１．Ｗｎｔｌ０ｂ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　发生蛋白９诱导的间充质千细胞成骨分化［Ｊ］．生物化学　ｐｏｓｔｎａｔａｌ　ｂｏｎｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｅｎｈａｎｃｉｎｇ　ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ　ｄｉｆｆｅｒ—　与生物物理进展，２０１２，３９（１２）：１１９７—１２０６．　ｅｎｔｉａｔｉｏｎ￣］］．Ｊ　Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒ　Ｒｅｓ，２００７，２２（１２）：１９２４—１９３２．　ｒ１６］Ｆｕｅｎｔｅａｌｂａ　ＬＣ，Ｅｉｖｅｒｓ　Ｅ，Ｉｋｅｄａ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ　ｐａｔ—　［８］Ｌｉ　Ｊ，Ｓａｒｏｓｉ　Ｉ，Ｃａｔｔｌｅｙ　ＲＣ，ｅｔ　ａ１．Ｄｋｋｌ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｔｅｒｎｉｎｇ　ｓｉｇｎａｌｓ：Ｗｎｔ／ＧＳＫ３　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｄｕｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｏｆ　Ｗｎｔ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｂｏｎｅ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｉｎ　ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ［Ｊ］．Ｂｏｎｅ，　ＢＭＰ／Ｓｍａｄｌ　ｓｉｇｎａｌ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ。２００７，１３１（５）：９８０—９９３．　２００６，３９（４）：７５４—７６６．　ｒ１７３　Ｍｈａｌａｖｉｅｌｅ　Ｇ，Ｓｈｅｉｋｈ　Ｓ，Ｓｔａｉｎｓ　ＪＰ，ｅｔ　ａ１．Ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ　ａｎｄ　ｒ９］Ｂｏｄｉｎｅ　ＰＶ，Ｚｈａｏ　Ｗ，Ｋｈａｒｏｄｅ　ＹＰ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　Ｗｎｔ　ａｎｔａｇｏ—　ＢＭＰ一２　ｓｙｎｅｒｇｉｚｅ　ｔｏ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｎｉｓｔ　ｓｅｃｒｅｔｅｄ　ｆｒｉｚｚｌｅｄ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ—‘１　ｉｓ　ａ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｅｇｕｌａ　—　ａｎｄ　ｎｅｗ　ｂｏｎｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，９４（２）：　ｔｏｒ　ｏｆ　ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ　ｂｏｎｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ａｄｕｌｔ　ｍｉｃｅ　Ｅ　Ｊ］．Ｍｏｌ　４０３—４】８．　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００４，１８（５）：１２２２—１２３７．　［１Ｏ－Ｉ　Ｎｏｈｅ　Ａ，Ｋｅａｔｉｎｇ　Ｅ，Ｋｎａｕｓ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　（收稿日期：２０１４—０３　１８　修回日期：２０１４—０７—０５）　ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌ，