纳米药物载体研究

・５８・　材料导报　２００２年７月第１６卷第７期　纳米药物载体研究　李　玲　（暨南大学理工学院功能材料研究所，广州５１０６３２）　摘要　介绍了纳米生物技术在药物制剂方面的应用和纳米材料引进药物学对重大疾病治疗的影响。　关键词　纳米牛物技术　药物制剂　重大疾病治疗　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　Ｎａｎｏ—ｄｒｕｇ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ＬＩ　Ｌｉｎｇ　（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｉｎｓｉｔｔｕｔｅ，ＪｉＮａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，５１０６３２　Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ，ＰＲＣ．）　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ　Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｄｅｓｃｒｉｂｅｓ　ｔｈｅ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎａｎｏ——ｂｉｏ——ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ｉｎ　ｄｒｕｇ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｉｎ｛ｌｕ　ｎａｎｏ—ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｄｒｕｇ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｓｅｒｉｏｕｓ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｉｎｃｏｒｐｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎａｎｏ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ　ｉｎｔｏ　ｐｈａｒｍａｃｙ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｓｅｒｉｏｕｓ　ｄｉｓｅａｓｅｓ．　０前言　纳米技术在生物领域的渗透形成厂纳米生物技术，而纳　米药物载体的研究是纳米生物技术的重点和热点。世界先进　国家如美国、日本、德国等均已将纳米生物技术作为２１世纪　的科研优先项目予以重点资助。美国优先资助的研究领域就　目的就是提高靶区的药物浓度，而提高药物的利用率和疗效　以及降低药物的副作用一直是医药领域一项重要的研究课　题，纳米药物载体的研究有效地解决了这些问题。　１．１纳米磁性颗粒　当前药物载体的研究热点是磁性纳米颗粒，特别是顺磁　性或超顺磁性的铁氧体纳米颗粒在外加磁场的作用下，温度　升高至４Ｏ～４５。Ｃ时，可达到杀死肿瘤的目的　］。　包括纳米技术应用于临床治疗（药物和基因载体）；日本政府　在国家实验室、大学和公司设立了大量的纳米技术研究机构，　生物技术是其优先研究领域；德国启动新一轮纳米生物技术　研究计划中的重点就是研制出用于诊疗的摧毁肿瘤细胞的纳　米导弹和可存储数据的微型存储器，并利用该技术进一步开　发出微型生物传感器，用于诊断受感染的人体血液中抗体的　形成，治疗癌症和各种心血管疾病。此外英国、澳大利亚、韩　张阳德等开展了磁纳米粒治疗肝癌的研究，研究内容包　括磁性阿霉素白蛋白纳米粒在正常肝的磁靶向性、在大鼠体　内的分布及对大鼠移植性肝癌的治疗效果等。结果表明，磁性　阿霉素白蛋白纳米粒具有高效磁靶向性，在大鼠移植肝肿瘤　中的聚集明显增加，而且对移植性肿瘤有很好的疗效　］。　向娟娟等采用葡聚糖包覆的氧化铁纳米颗粒作为基因载　体，发现其表现出与ＤＮＡ的结合力和抵抗ＤＮＡ的ＳＥ消　化　。　国、俄罗斯等国也都在进行相关研究。　我国纳米生物技术的发展与先进国家相比，起步较晚，但　“九五”期间“８６３计划”启动了国家纳米振兴计划，“十五”期　间“８６３计划”将纳米生物技术列为专题项目予以优先支持发　展。同时，我国纳米药物的研究也有许多成果出现，例如，武汉　理工大学李世普在体外实验中发现粒子尺度在２Ｏ～８０ｎｍ的　羟基磷灰石纳米材料具有杀死癌细胞的功能；朱红军、蒋建华　近年来纳米技术在恶性肿瘤早期诊断与治疗应用方面最　成功的是铁氧体纳米材料及相关技术　。　１．２高分子纳米药物载体　纳米药物载体研究的另一个热点就是高分子生物降解性　药物载体或基因载体，通过降解，载体与药物／基因片段定向　教授等研制出一种粉末状的纳米颗粒；中南大学肝胆肠外科　张阳德教授等开展的磁纳米粒治疗肝癌研究等。　目前，国际上纳米生物技术在医药领域的研究已取得一　定的进展　］。在纳米生物材料研究中，研究的热点和已有实　质性成果的是药物纳米载体和纳米颗粒基因转移技术　］。　进入靶细胞之后，表层的载体被生物降解，芯部的药物释放出　来发挥疗效，避免了药物在其他组织中的释放　。　。　目前恶性肿瘤诊断与治疗研究和发明中超过６Ｏ　的药　物或基因片段采用可降解性高分子生物材料作为载体，如聚　丙交脂（ＰＬＡ）、聚己交脂（ＰＧＡ）、聚己内脂（ＰＣＬ）、ＰＭＭＡ、　１　纳米药物载体研究　药物制剂的给药途径与方法对药物作用至关重要。口服　给药要受到两种首过效应的影响，即胃肠道上皮细胞中酶系　的降解、代谢及肝中各酶系的生物代谢。许多药物很大一部分　因首过效应而代谢失效，如多肽、蛋白类药物、ｐ一受体阻滞剂　聚苯乙烯（Ｐｓ）、纤维素、纤维素一聚乙烯、聚羟基丙酸脂、明胶　以及它们之间的共聚物和生物性高分子物质，如蛋白质、磷　脂、糖蛋白、脂质体、胶原蛋白等，利用它们的亲和力与基因片　段和药物结合形成生物性高分子纳米颗粒，再结合．｝＝含有　ＲＧＤ定向识别器，靶向性与目标细胞表面的整合子结合后将　药物送进肿瘤细胞，达到杀死肿瘤细胞或使肿瘤细胞发生基　因转染的目的。　等。为获得良好的治疗效果，通常不得不将口服给药改为注射　等其它给药途径。由于通过注射途径的非靶向药物可均匀分　布在全身循环ｌ１Ｊ，在到达病灶之前，要经过同蛋白结合、排泄、　代谢、分解等步骤，只有少量药物才能达到病灶。靶向给药的　美国密西根大学的Ｄｏｎａｌｄ　Ｔｏｍａｌｉａ等已经用树形聚合　物开发了能够捕获病毒的“纳米陷阱”，其体外实验表明“纳米　陷阱”能够在流感病毒感染细胞之前就捕获它们，使病毒丧失　李玲：女，１９６０年生，博士，副研究员　主要从事功能纳米材料研究，目前进行纳米药物载体的合成与制备研究工作　纳米药物载体研究／李　玲　致病的能力。　用于肿瘤药物输送的纳米高分子药物载体可延长药物在　肿瘤中的存留时问，研究表明，高分了纳米抗肿瘤药物，延长　了药物在肿瘤内的停留时间，减慢了肿瘤的生长，而且，纳米　药物载体可以在肿瘤血管内给药，减少了给药剂量和对其他　器官的毒副作用。　纳米药物载体还可增强药物对肿瘤的靶向特异性，把抗　肿瘤药包覆到聚乳酸（ＰＬＡ）纳米粒子上或聚乙二醇（ＰＥＧ）修　饰的ＰＬＡ纳米粒了上，给小鼠静脉注射后，发现前者的血药　浓度较低，这说明ＰＥＧ修饰的纳米粒了减少了内皮系统的吸　收，使肿瘤组织对药物的吸收增加。　纳米高分子药物载体还可以通过对疫苗的包裹提高疫苗　吸收和延长疫苗的作用时间Ｅ１　７］。　纳米高分子药物载体另一个重要的作用是用于基因的输　送，进行细胞的转染等。　１．５纳米脂质体　用脂质体微囊作为药物载体的研究早已在药物制剂上应　用，但纳米脂质体的研制，还处于进行中，纳米脂质体是人们　设计的较为理想的纳米药物载体模式。　纳米脂质体药物载体具有以下优点：（１）由磷脂双分子层　包覆水相囊泡构成，生物相容性好；（２）对所载药物有广泛的　重应性，水溶性药物载入内水相，脂溶性药物溶于脂膜内，两　亲性药物可插于脂膜上，而且同一个脂质体中可以同时包载　亲水和疏水性药物；磷脂本身是细胞膜成分，因此纳米脂质体　注入体内无毒，生物利用度高，不引起免疫反应；保护所载药　物，防止体液对药物的稀释和被体内酶的分解破坏。纳米粒子　将使药物在人体内的传输更为方便。对脂质体表面进行修饰，　譬如将对特定细胞具有选择性或亲和性的各种配体组装于脂　质体表面，可达到寻靶目的　～　】。以肝脏为例，纳米药物可通　过被动和主动两种方式达到靶向作用：当该药物被Ｋｕｐｆｆｅｒ　细胞捕捉吞噬，使药物在肝脏内聚集，然后再逐步降解释放入　血液循环，使肝脏药物浓度增加，对其它脏器的副作用减小；　而当纳米粒子尺寸足够小（１００～１５０ｎｍ）且表面覆以特殊包　被后，便可以逃过Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞的吞噬。　目前笔者主要进行的研究是：空白纳米脂质体的合成，纳　米脂质体与特异性ＤＮＡ、蛋白的结合，以及针对临床肝癌、前　列腺癌等的诊断、治疗和糖尿病的治疗。　１．４纳米智能药物载体　纳米智能药物载体的制备是纳米生物技术的一个分支，　智能纳米药物就是在靶向给药基础上，设计合成缓释药包膜，　以纳米技术制备纳米药物粒子，结合靶向给药和智能释药优　点用纳米技术完成制备智能纳米缓释药的目的，即除定点给　药之外，还能根据用药环境的变化，自我调整对环境进行自动　释药。此种药物生物利用度高，毒副作用小，药物释放半衰期　适当，不仅可提高药品安全性、有效性、可靠性和患者的顺从　性，还可解决其它制剂给药可能遇到的问题，如药物稳定性低　或溶解度小、低吸收或生物不稳定（酶、ｐＨ值等）、药物半衰期　短和缺乏特异性、治疗指数（中毒剂量和治疗剂量之比）低和　细胞屏障等问题。用数层纳米粒子包裹的智能药物进入人体　后可主动搜索并攻击癌细胞或修补损伤组织。　智能纳米药物载体包括纳米磁粒子、纳米高分子和纳米　脂质体。制备纳米智能药物载体就是通过对纳米药物载体的　结构设计、合成，制备出具有智能释药能力的纳米药物载体。　美国Ａｌｆｒｅｔ　Ａ．，Ｄｏｕｇｌａｓ　Ｃ．等利用纳米颗粒与病毒基因　・５９・　片段及其它药物结合，构成纳米微球，在动物实验中靶向治疗　乳腺肿瘤获得成功。　２纳米药物载体的未来　纳米生物技术是国际生物技术领域的前沿和热点问题，　在医药卫生领域有着广泛的应用和明确的产业化前景，在疾　病的诊断、治疗和卫生保健方面发挥重要作用。　首先是设计制备针对癌症的“纳米生物导弹”，将抗肿瘤　药物连接在磁性超微粒子上，定向射向癌细胞，并把癌细胞全　部消灭。　其次是研制治疗心血管疾病的“纳米机器人”，用特制超　细纳米材料制成的机器人，能进入人的血管和心脏中，完成医　生不能完成的血管修补等工作，并且它们对人体健康不会产　生影响。　但在充分安全、有效进入临床应用前，如何得到更可靠的　纳米载体，更准确的靶向物质，更有效的治疗药物，更灵敏，操　作性更方便的传感器，以及体内载体作用机制的动态测试与　分析方法等一系列问题仍待进一步研究解决。　纳米药物载体的研究方向是向智能化进行，研究制备纳　米级载体与具有特异性的药物相结合以得到具有自动靶向和　定量定时释药的纳米智能药物，以解决重大疾病的诊断和治　疗。　相信随着纳米生物技术的发展，将可以制备出更为理想　的具有智能效果的纳米药物载体，以解决人类重大疾病的诊　断、治疗和预防等问题。　参考文献　１　Ｄｏｎｅａｎｕ　Ｃａｔａｌｉｎ　Ｅ，Ｇｒｉｆｆｉｎ　Ｄｏｎａｌｄ　Ａ，ｅｔ　ａ１、Ｊ　Ａｍｅｔ　Ｓｏｃ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，２００１，１２（１１）：１２０５　２　Ｙａｎｇ　Ｌｉｎ，ｅｔ　ａ１、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｉｎ　Ｃｏｌｌｏｉｄｓ　ａｎｄ　Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，５（１—２）　１３２　３　Ｇｕｔｈｏｌｄ　Ｍ，Ｆａｌｖｏ　Ｍ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ　Ｗ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｊ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｇｒａｐｈｉｃｓ　ａｎｄ　Ｍｏｌｄｅｌｌｉｎｇ，１９９９，１７（３—４）：１８７　４　Ｍａｒｕｙａｍａ　Ｋ，Ｋｅｎｎａ１　Ｓ，Ｈｕａｎｇ　Ｌ、Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｎａｔ１　Ａｃａｄｅｍｙ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ＵＳＡ，１９９０，８７：５７４４　５　吴新荣．中国医药学杂志，２００１，（３）：２８　６　吕凤林，何凤慈．生物化学与生物物理进展，２００１，６：２１　７　修志龙，齐冬建，苏志国．癌症，２００１，（１０）：３１　８　Ｂｅｒｇｅｍａｎｎ　Ｃ，Ｍｕｌｌｅｒ—ｓｃｈｕｌｔｅ　Ｄ．Ｏｓｔｅｒ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｊ　Ｍａｇｎ　Ｍａｇｎ　Ｍａｔｅｒ．１９９９，１９４（１—３）：４５　９　张阳德．中国现代医学杂志，２００１，１１（３）：ｌ　１Ｏ向娟娟，朱诗国，吕红斌，等．癌症，２００１，（１１）：１１３　１１　Ｋｒａｔｚ　Ｆ，Ｓｃｈｕｔｔｅ　Ｍ　Ｔ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｊｏｕｒｎａ１，１９９８，１１（４）：１７６　１２刘海峰，常津，姚康德．化学通报，２００１，（６）：３３２　１３　Ｌｉｔｚｉｎｇｅｒ　Ｄ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，１９９４，１　１９０：９９　１４　Ａｏｙａｇｉ　Ｔ，Ｓｕｇｉ　Ｋ，Ｓａｋｕｒａｉ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｌｌｏｉｄｓ　ａｎｄ　Ｓｕｒｆａｃｅｓ　Ｂ　Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅ，１９９９，１６（１　４）：２３７　１５　Ａｌｂｅｒｔｏ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，５４：９８７　１６　Ｕｚｕｋｉ　Ｓ．ｅｔ　ａ１．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，１９９５，１２４５：９　１７　Ａｒｕｙａｍａ　Ｋ．ｅｔ　ａ１．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，１９９５，１２３４：７４　１８　Ｋｏｎｉｎｇ　Ｇ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，１９９９，１４２０：　１５３　１９　Ｎａｍ　Ｓ　Ｍ，ｅｔ　ａ１　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，１１：９　２０　Ｋｏｎｉｎｇ　Ｇ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｂｒａｎｃｈ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８０：１７１８　２１　Ａｌｌｅｎ　Ｔ　Ｍ，Ｂｒａｎｄｅｉｓ　Ｅ，Ｈａｎｓｅｎ　Ｃ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏ—　ｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，１９９５，１２３７：９９　２２　Ｎａｓｓａｎｄｅｒ　Ｕ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，１９９５，１２３５：　１２６　２３　Ｎａｓｓａｎｄｅｒ　Ｕ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９２，５２：６４６　２４　Ｇｒｅｆ　Ｒ，Ｍｉｎａｍｉｔａｋｅ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ　Ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９９３，２Ｏ：１３１　２５　Ｐａｇｎａｎ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８１：２６８　（责任编辑　张汉民）